สมเด็จพระพุฒาจารย์ มีนามเดิมว่า เข้ม สกุล ธนสังข์[1] เกิดเมื่อวันพฤหัสบดีที่ 22 ธันวาคม พ.ศ. 2396 ตรงกับแรม 7 ค่ำ เดือนอ้าย ปีฉลู จ.ศ. 1215 ภูมิลำเนาอยู่บ้านตำบลโรงช้าง จังหวัดพิจิตร เมื่ออายุได้ 10 ขวบได้ศึกษากับพระอาจารย์พุ่ม วัดนครชุม ตำบลเมืองเก่า อำเภอเมืองพิจิตร จนอายุ 15 ปี จึงมาบรรพชาเป็นสามเณรที่วัดมหาธาตุยุวราชรังสฤษฎิ์ราชวรมหาวิหาร ในสำนักพระญาณสมโพธิ (อ่ำ) ขณะยังเป็นพระอันดับ แล้วศึกษาต่อในสำนักหลวงธรรมาภิมณฑ์ (ปั้น) พระเมธาธิบดี (จั่น) และพระปริยัติธรรมธาดา (ชัง)[2]

ปีกุน พ.ศ. 2418 ได้อุปสมบทที่วัดรังษีสุทธาวาส (ต่อมายุบรวมกับวัดบวรนิเวศราชวรวิหาร) โดยมีพระปัญญาพิศาลเถร (บัว) เป็นพระอุปัชฌาย์ พระโพธิวงศาจารย์ (วิญญู) และพระปลัดศรี เป็นคู่กรรมวาจาจารย์ ได้ฉายาว่า ธมฺมสโร บวชแล้วย้ายกลับมาอยู่วัดมหาธาตุฯ ถึงปีชวด พ.ศ. 2419 ท่านเข้าสอบพระปริยัติธรรมครั้งแรกที่พระที่นั่งสุทไธสวรรยปราสาท ได้เปรียญธรรม 4 ประโยค สอบครั้งที่สองในปีมะเมีย พ.ศ. 2425 ที่สนามสอบเดิม สอบได้เปรียญธรรม 5 ประโยค และสอบครั้งสุดท้ายในปีจอ พ.ศ. 2429 ได้เปรียญธรรม 6 ประโยค[2] วันที่ 26 สิงหาคม พ.ศ. 2430 จึงได้รับพระราชทานผ้าไตรแพร ย่ามโหมดเทศ และพัดพื้นแพรเหลืองปักเลื่อม ในการตั้งเปรียญ ณ พระที่นั่งดุสิตมหาปราสาท[3]

วันที่ 19 กรกฎาคม พ.ศ. 2445 ได้รับโปรดเกล้าฯ ตั้งเป็นเจ้าคณะมณฑลชุมพร[4] ในวันนั้นท่านได้รับพระราชทานสัญญาบัตรที่พระอุโบสถ วัดพระศรีรัตนศาสดาราม[5]

วันที่ 6 พฤษภาคม พ.ศ. 2452 โปรดให้เลื่อนสมณศักดิ์ท่านและให้ไปเป็นเจ้าอาวาสวัดพระเชตุพนฯ โดยในช่วงบ่ายวันที่ 16 พฤษภาคม พ.ศ. 2452 โปรดให้จัดขบวนรถยนต์หลวงไปรับท่านและคณะรวม 11 รูปมาวัดพระเชตุพนฯ เวลา 17.00 น. พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จฯ มาพระราชทานเครื่องขึ้นกุฏิ บริขาร และปัจจุยมูลค่า 400 บาท เวลาทุ่มเศษจึงเสด็จฯ กลับพระราชวังดุสิต[6]

วันที่ 22 มิถุนายน พ.ศ. 2453 โปรดให้สถาปนาเป็นเจ้าคณะมณฑลพิศณุโลก ได้รับพระราชทานสัญญาบัตร ณ พระที่นั่งอภิเศกดุสิต[7] จนถึงวันที่ 24 กันยายน พ.ศ. 2464 จึงโปรดให้เลื่อนเป็นเจ้าคณะรองอรัญวาสี[8]

วันที่ 6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2471 ในงานพระราชพิธีเฉลิมพระชนมพรรษาพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว ณ พระที่นั่งอมรินทรวินิจฉัยมไหยสูรยพิมาน ท่านได้รับพระราชทานพัดรัตนาภรณ์ ชั้นที่ 2[9] ถึงวันที่ 25 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2472 ในงานพระราชพิธีฉัตรมงคล ณ พระที่นั่งดุสิตมหาปราสาท จึงพระราชทานพัดรัตนาภรณ์ ชั้นที่ 1[10]